がん免疫と微量元素
がん免疫と微量元素 Cancer Immunity and Trace Elements
はじめに
“癌免疫”の領域は細胞生物学、免疫学などの全てを包含する広範な生命科学そのものであり、これにかかわる微量元素の領域もまた同等に広範である。したがって、このような広領域の癌免疫に対する微量元素の役割や作用について論ずる場合も自ずとその研究対象は生物学全般を含むことになり、与えられた紙面内で全てに言及することは難しい。本稿ではこの“癌免疫”を癌を取り巻く免疫環境として発癌、癌進展、制癌の３つの広領域で捉え、それぞれの領域における微量元素のかかわり方を現在までに得られている知見をもとにまとめてみた。“癌免疫”における微量元素のかかわり方には図１に示すように数多くの局面がある[1,2]。
“癌免疫”の領域は細胞生物学、免疫学などの全てを包含する広範な生命科学そのものであり、これにかかわる微量元素の領域もまた同等に広範である。したがって、このような広領域の癌免疫に対する微量元素の役割や作用について論ずる場合も自ずとその研究対象は生物学全般を含むことになり、与えられた紙面内で全てに言及することは難しい。本稿ではこの“癌免疫”を癌を取り巻く免疫環境として発癌、癌進展、制癌の３つの広領域で捉え、それぞれの領域における微量元素のかかわり方を現在までに得られている知見をもとにまとめてみた。“癌免疫”における微量元素のかかわり方には図１に示すように数多くの局面がある[1,2]。
１．発癌と微量元素
発癌領域における微量元素のかかわり方には大別して２つある。１つは微量元素の欠乏あるいは過剰により体内微量元素のホメオスタシスが崩れ、一般細胞内代謝能や酵素、ホルモン、サイトカインなどの活性化能が抑制あるいは亢進され（活性発現調節機構の乱れ）、免疫応答に異常・混乱を生じ（免疫応答の乱れ）、易癌性となる場合であり[1-10]、他の１つはこうした発癌感受性が亢進した状態のもとで、癌原性物質（発癌性微量元素など）（表１）により種々のDNA障害が発生し、そのあるものが細胞増殖や分化にかかわる遺伝子機能を破壊あるいは変化させ、発癌へと結びつく場合である（図２）。
とくに、微量元素による癌化を細胞周期の局面から考察すると、G１期にある細胞のDNAが特定の微量元素によって損傷を受けた場合、１）G１サイクリンやそのパートナーなどのG１制御因子が変異するか、もしくはその増殖抑制シグナルの伝達障害が起こり、増殖が続行される場合や、２）細胞周期の秩序を監視する細胞周期監視システム（checkpoint control）[11]が喪失し、遺伝子や染色体に変異を蓄積し続ける場合などが起こり、➀異常増殖、➁遺伝的不安定性（遺伝子の突然変異頻度が高い－癌遺伝子や癌抑制遺伝子の変異が高頻度、染色体の欠失、転座、増幅など）、➂浸潤（転移の原因）など、癌化が特徴づけられていくものと考えられる（図３）。
以上のような発癌機構の中で、とくに金属による発癌を“真の発癌性”によるものかそれとも単なる異物刺激（chronic irritation theory）あるいは免疫能の低下による“見せかけの発癌性”によるものかを明確に識別することは現在のところ難しく、ヒトの場合、疫学的調査による判定が付加される。現在，ヒトにおいて疫学的に発癌性を証明されているものはクロム，ニッケル，ヒ素であり，疫学的証明が不十分なものはベリリウム，カドミウムである。鉄，亜鉛，セレン，銅などはヒトでの証明はなく，動物実験的にその発癌性が報告されてはいるものの”見せかけの発癌性”の域を出ない(表１)。
発癌領域における微量元素のかかわり方には大別して２つある。１つは微量元素の欠乏あるいは過剰により体内微量元素のホメオスタシスが崩れ、一般細胞内代謝能や酵素、ホルモン、サイトカインなどの活性化能が抑制あるいは亢進され（活性発現調節機構の乱れ）、免疫応答に異常・混乱を生じ（免疫応答の乱れ）、易癌性となる場合であり[1-10]、他の１つはこうした発癌感受性が亢進した状態のもとで、癌原性物質（発癌性微量元素など）（表１）により種々のDNA障害が発生し、そのあるものが細胞増殖や分化にかかわる遺伝子機能を破壊あるいは変化させ、発癌へと結びつく場合である（図２）。
とくに、微量元素による癌化を細胞周期の局面から考察すると、G１期にある細胞のDNAが特定の微量元素によって損傷を受けた場合、１）G１サイクリンやそのパートナーなどのG１制御因子が変異するか、もしくはその増殖抑制シグナルの伝達障害が起こり、増殖が続行される場合や、２）細胞周期の秩序を監視する細胞周期監視システム（checkpoint control）[11]が喪失し、遺伝子や染色体に変異を蓄積し続ける場合などが起こり、➀異常増殖、➁遺伝的不安定性（遺伝子の突然変異頻度が高い－癌遺伝子や癌抑制遺伝子の変異が高頻度、染色体の欠失、転座、増幅など）、➂浸潤（転移の原因）など、癌化が特徴づけられていくものと考えられる（図３）。
以上のような発癌機構の中で、とくに金属による発癌を“真の発癌性”によるものかそれとも単なる異物刺激（chronic irritation theory）あるいは免疫能の低下による“見せかけの発癌性”によるものかを明確に識別することは現在のところ難しく、ヒトの場合、疫学的調査による判定が付加される。現在，ヒトにおいて疫学的に発癌性を証明されているものはクロム，ニッケル，ヒ素であり，疫学的証明が不十分なものはベリリウム，カドミウムである。鉄，亜鉛，セレン，銅などはヒトでの証明はなく，動物実験的にその発癌性が報告されてはいるものの”見せかけの発癌性”の域を出ない(表１)。
２．癌進展と微量元素
癌免疫の中核をなすのは癌に対する宿主の免疫応答であるが、その主体は１）癌細胞に対する細胞傷害機構と２）癌細胞による免疫抑制発現機構である。すなわち、➀細胞の癌化ならびに癌抗原の発現機構、➁腫瘍細胞のもつ腫瘍拒絶抗原によるヘルパーT細胞の活性化機構（抗原提示機構）、➂ヘルパーT細胞由来のサイトカインによりそのクローンの増殖分化が活性化され、腫瘍拒絶抗原を特異的に認識し、細胞傷害活性を示すキラーT細胞の腫瘍拒絶抗原認識機構、同じく➃ヘルパーT細胞由来のサイトカインにより活性化され、腫瘍細胞抗原を非特異的に破壊する活性化マクロファージ（Mφ）、ナチュラルキラー細胞（NK）、リンホカイン活性化キラー（LAK）細胞などのエフェクター細胞群より媒介される抗腫瘍エフェクター機構、➄種々のエフェクター細胞の誘導、分化、増殖にかかわるサイトカインおよびそのカスケードの分子作動機構、➅宿主キラー細胞による腫瘍細胞破壊の生化学的、酵素学的機構などが挙げられる（図４）。
しかるに、これらの機構に関与するのは全て細胞性免疫であり、液性免疫はほとんど関与しない。したがって、癌免疫を担うのは細胞傷害性T細胞およびヘルパーT細胞またはサプレッサーT細胞ということになる。この系に対して、微量元素は促進的ならびに抑制的な両面から働く。すなわち、微量元素はそれぞれがもつ生理活性に依存して直接に、あるいは細胞内代謝や細胞応答関与の酵素、サイトカイン、ホルモンなどの活性化機構やシグナル伝達機構への影響を介して免疫応答を修飾し、癌細胞の分裂、増殖、転移などの癌進展にかかわっている[1,2,5-10]。また換言すれば、癌進展の領域における微量元素のかかわり方には１）癌進展に伴って免疫系における微量元素の本質的役割に破綻を来たす場合や、逆に２）この破綻が癌進展を促進させる場合、さらに３）癌細胞増殖に必要な特定微量元素の要求性の増大、あるいは４）それに対して抑制的に働く微量元素の増大などの局面がある（図５）。
したがって、“癌”という特殊な環境下での微量元素の動き（表２）や意義（表３）を知ることは病態把握の上からも重要である。すなわち、担癌生体における微量元素の有意の変動が癌進展の直接の原因となり得るのか否か（あるいは促進的に働くのか否か）、あるいは単なる結果であるのか否かは亜鉛ならびにセレンを除いては今後の課題であるが、臨床上、癌の進展度合を把握する指標としては極めて有効である。
実際に、これまでにも癌免疫における微量元素の意義や役割を検索する目的で種々の腫瘍部位における微量元素が測られている。とくに血液中の微量元素の動態は癌の進展度合を著明に反映し、進行癌、再発癌で顕著に変動する。一般に悪性疾患では血清セレン値ならびに血清亜鉛値が低下し、血清銅値が上昇し、Cu/Zn比が高値を示すことが共通の所見として認められる（表２）[12-20]。セレンは以前より発癌との関連で注目されており、疫学的にもセレン摂取量あるいは血清セレン濃度と癌の死亡率とが負の相関を示すこと[21,22]、血清セレン濃度の低い者の方が癌（とくに消化器癌および前立腺癌）の発生率が高いこと[23]などが報告されている。一般に血清セレン値は癌の進行とともに低値を示し、癌の進行状態あるいは栄養状況を把握する一指標になる。また，セレンは腫瘍細胞の増殖に抑制的に働く（表３）[24-27]｡ すなわち、消化器癌などのコーホート研究によって癌状態が血清中セレンを低下させるのではなく、低セレン状態が発癌罹患の危険度を増加させることが判明している[28]。動物実験においても胃癌[29]、大腸癌[30]、乳癌[31]などが適量のセレン添加により抑制されている。しかし、食事へのセレン補充が腫瘍の成長を抑制するという報告[32]がある反面、逆にその場合でも組織あるいは血清セレン濃度は食事由来のセレン濃度を反映するのみで、抗腫瘍効果の指標にはなり得ないという報告[33]もあり、セレン補充の必要性についてはさらなる検討が求められる。
亜鉛もまた同様に、細胞の分化・増殖に必須の元素であることから、血清亜鉛の低値ならびに亜鉛欠乏状態が導かれることによって免疫抑制に伴う発癌ならびに癌進展の促進が考えられる一方、逆に腫瘍組織の腫瘍細胞の増殖抑制に伴う癌進展の抑制も考えられる。事実、亜鉛欠乏による腫瘍増殖の抑制がヒトおよび動物において認められている[34-39]（表３）。この場合、亜鉛欠乏により核DNA量が細胞周期（S+G2 M期）で有意の低下を示すことから、亜鉛の腫瘍増殖ならびに腫瘍の細胞回転への関与が窺われる[40]。また、これとは反対に亜鉛の過剰投与が腫瘍の増殖を抑制するという報告もある[41]。
いずれにせよ、健常者との比較において、進行癌、再発癌で顕著にみられる血清中の亜鉛低下、銅増大ならびに血清中銅/亜鉛比の高値、また血清中のセレン低下、マンガン低下ならびに血清中セレン/マンガン比の正相関などは極めて興味ある所見である。
一方、腫瘍組織においても「癌と宿主の接触点」すなわち腫瘍細胞増殖局所として微量元素の動態が最も端的に反映されていることが期待される。しかし、実際は腫瘍組織中への微量元素の取り込みや含量は腫瘍の進行度、増殖状態（活発か不活発か）、腫瘍細胞の栄養状態、腫瘍組織中のサンプル採取の部位などにより大きく異なり、報告者によりその値のバラツキは大きい。例えば、亜鉛は腫瘍細胞の分裂・増殖に必須の元素であり、当然腫瘍組織への集積が考えられるが、実測の亜鉛含量は従来高いとされていたヒト胃癌、大腸癌、肝癌、前立腺癌などにおいても正常組織のそれより有意に低値を示す。とくに、高度進行、再発消化器癌症では微量元素の低下傾向を呈す。これは、分裂・増殖の盛んな腫瘍細胞は亜鉛の取り込みも活発で多量の亜鉛を含有するが、増殖が高度に進行すると個々の腫瘍細胞の栄養状態が悪化し、ネクローゼ状態の形成につれて分裂・増殖も不活発となり、亜鉛の取り込みが低下するためであろうと思われる。この腫瘍部位における亜鉛の要求性と亜鉛含量との関係は今後の課題である。この他、腫瘍部位において有意に変動する微量元素として、肝細胞癌、上部消化器腺癌、乳腺癌などの組織におけるアルミニウムの蓄積や悪性脳腫瘍細胞へのセレンの蓄積などが報告されている。
癌免疫の中核をなすのは癌に対する宿主の免疫応答であるが、その主体は１）癌細胞に対する細胞傷害機構と２）癌細胞による免疫抑制発現機構である。すなわち、➀細胞の癌化ならびに癌抗原の発現機構、➁腫瘍細胞のもつ腫瘍拒絶抗原によるヘルパーT細胞の活性化機構（抗原提示機構）、➂ヘルパーT細胞由来のサイトカインによりそのクローンの増殖分化が活性化され、腫瘍拒絶抗原を特異的に認識し、細胞傷害活性を示すキラーT細胞の腫瘍拒絶抗原認識機構、同じく➃ヘルパーT細胞由来のサイトカインにより活性化され、腫瘍細胞抗原を非特異的に破壊する活性化マクロファージ（Mφ）、ナチュラルキラー細胞（NK）、リンホカイン活性化キラー（LAK）細胞などのエフェクター細胞群より媒介される抗腫瘍エフェクター機構、➄種々のエフェクター細胞の誘導、分化、増殖にかかわるサイトカインおよびそのカスケードの分子作動機構、➅宿主キラー細胞による腫瘍細胞破壊の生化学的、酵素学的機構などが挙げられる（図４）。
しかるに、これらの機構に関与するのは全て細胞性免疫であり、液性免疫はほとんど関与しない。したがって、癌免疫を担うのは細胞傷害性T細胞およびヘルパーT細胞またはサプレッサーT細胞ということになる。この系に対して、微量元素は促進的ならびに抑制的な両面から働く。すなわち、微量元素はそれぞれがもつ生理活性に依存して直接に、あるいは細胞内代謝や細胞応答関与の酵素、サイトカイン、ホルモンなどの活性化機構やシグナル伝達機構への影響を介して免疫応答を修飾し、癌細胞の分裂、増殖、転移などの癌進展にかかわっている[1,2,5-10]。また換言すれば、癌進展の領域における微量元素のかかわり方には１）癌進展に伴って免疫系における微量元素の本質的役割に破綻を来たす場合や、逆に２）この破綻が癌進展を促進させる場合、さらに３）癌細胞増殖に必要な特定微量元素の要求性の増大、あるいは４）それに対して抑制的に働く微量元素の増大などの局面がある（図５）。
したがって、“癌”という特殊な環境下での微量元素の動き（表２）や意義（表３）を知ることは病態把握の上からも重要である。すなわち、担癌生体における微量元素の有意の変動が癌進展の直接の原因となり得るのか否か（あるいは促進的に働くのか否か）、あるいは単なる結果であるのか否かは亜鉛ならびにセレンを除いては今後の課題であるが、臨床上、癌の進展度合を把握する指標としては極めて有効である。
実際に、これまでにも癌免疫における微量元素の意義や役割を検索する目的で種々の腫瘍部位における微量元素が測られている。とくに血液中の微量元素の動態は癌の進展度合を著明に反映し、進行癌、再発癌で顕著に変動する。一般に悪性疾患では血清セレン値ならびに血清亜鉛値が低下し、血清銅値が上昇し、Cu/Zn比が高値を示すことが共通の所見として認められる（表２）[12-20]。セレンは以前より発癌との関連で注目されており、疫学的にもセレン摂取量あるいは血清セレン濃度と癌の死亡率とが負の相関を示すこと[21,22]、血清セレン濃度の低い者の方が癌（とくに消化器癌および前立腺癌）の発生率が高いこと[23]などが報告されている。一般に血清セレン値は癌の進行とともに低値を示し、癌の進行状態あるいは栄養状況を把握する一指標になる。また，セレンは腫瘍細胞の増殖に抑制的に働く（表３）[24-27]｡ すなわち、消化器癌などのコーホート研究によって癌状態が血清中セレンを低下させるのではなく、低セレン状態が発癌罹患の危険度を増加させることが判明している[28]。動物実験においても胃癌[29]、大腸癌[30]、乳癌[31]などが適量のセレン添加により抑制されている。しかし、食事へのセレン補充が腫瘍の成長を抑制するという報告[32]がある反面、逆にその場合でも組織あるいは血清セレン濃度は食事由来のセレン濃度を反映するのみで、抗腫瘍効果の指標にはなり得ないという報告[33]もあり、セレン補充の必要性についてはさらなる検討が求められる。
亜鉛もまた同様に、細胞の分化・増殖に必須の元素であることから、血清亜鉛の低値ならびに亜鉛欠乏状態が導かれることによって免疫抑制に伴う発癌ならびに癌進展の促進が考えられる一方、逆に腫瘍組織の腫瘍細胞の増殖抑制に伴う癌進展の抑制も考えられる。事実、亜鉛欠乏による腫瘍増殖の抑制がヒトおよび動物において認められている[34-39]（表３）。この場合、亜鉛欠乏により核DNA量が細胞周期（S+G2 M期）で有意の低下を示すことから、亜鉛の腫瘍増殖ならびに腫瘍の細胞回転への関与が窺われる[40]。また、これとは反対に亜鉛の過剰投与が腫瘍の増殖を抑制するという報告もある[41]。
いずれにせよ、健常者との比較において、進行癌、再発癌で顕著にみられる血清中の亜鉛低下、銅増大ならびに血清中銅/亜鉛比の高値、また血清中のセレン低下、マンガン低下ならびに血清中セレン/マンガン比の正相関などは極めて興味ある所見である。
一方、腫瘍組織においても「癌と宿主の接触点」すなわち腫瘍細胞増殖局所として微量元素の動態が最も端的に反映されていることが期待される。しかし、実際は腫瘍組織中への微量元素の取り込みや含量は腫瘍の進行度、増殖状態（活発か不活発か）、腫瘍細胞の栄養状態、腫瘍組織中のサンプル採取の部位などにより大きく異なり、報告者によりその値のバラツキは大きい。例えば、亜鉛は腫瘍細胞の分裂・増殖に必須の元素であり、当然腫瘍組織への集積が考えられるが、実測の亜鉛含量は従来高いとされていたヒト胃癌、大腸癌、肝癌、前立腺癌などにおいても正常組織のそれより有意に低値を示す。とくに、高度進行、再発消化器癌症では微量元素の低下傾向を呈す。これは、分裂・増殖の盛んな腫瘍細胞は亜鉛の取り込みも活発で多量の亜鉛を含有するが、増殖が高度に進行すると個々の腫瘍細胞の栄養状態が悪化し、ネクローゼ状態の形成につれて分裂・増殖も不活発となり、亜鉛の取り込みが低下するためであろうと思われる。この腫瘍部位における亜鉛の要求性と亜鉛含量との関係は今後の課題である。この他、腫瘍部位において有意に変動する微量元素として、肝細胞癌、上部消化器腺癌、乳腺癌などの組織におけるアルミニウムの蓄積や悪性脳腫瘍細胞へのセレンの蓄積などが報告されている。
３．制癌と微量元素
癌の進展に対して微量元素が抑制的に働くのは、現在までの知見では、癌部位での亜鉛欠乏による増殖抑制[42]やアルミニウムの組織蓄積による増殖抑制[43]などの他はほとんどが制癌剤として体外より投与された場合である（表３）。この制癌機序には１）白金錯体や銅錯体の如くDNAとの直接作用による場合、２）有機スズや亜鉛の如く増殖情報伝達系の阻害（図６、有機スズはゴルジ体、小胞体に集積し、PI代謝回転、Ca動員化などリン脂質代謝系を阻害する[44-49]。亜鉛はC-キナーゼの構成成分であり、かつ活性中心でもあるため、その欠乏あるいは過剰はC-キナーゼの活性化を阻害する[7,36,50]）による場合、また３）ルテニウムの如く抗転移作用による場合、４）有機ゲルマニウムの如くサイトカイン特にインターフェロンやインターロイキン（IL）－１，２の産生増強に働き、免疫賦活剤（あるいは免疫調節剤）として作用する場合[51]などがある。
ちなみに、現在までに米国立癌研究所（NCI）において抗癌活性をテストされた金属ならびにメタロイド化合物の数を表４に示す。スズが最多（2000種以上）で、次が白金（約1500種）である。その他、多いものとして銅（約1280種）、鉄（約880種）、亜鉛（約860種）、セレン（約730種）などがある[6,49,52]。
癌の進展に対して微量元素が抑制的に働くのは、現在までの知見では、癌部位での亜鉛欠乏による増殖抑制[42]やアルミニウムの組織蓄積による増殖抑制[43]などの他はほとんどが制癌剤として体外より投与された場合である（表３）。この制癌機序には１）白金錯体や銅錯体の如くDNAとの直接作用による場合、２）有機スズや亜鉛の如く増殖情報伝達系の阻害（図６、有機スズはゴルジ体、小胞体に集積し、PI代謝回転、Ca動員化などリン脂質代謝系を阻害する[44-49]。亜鉛はC-キナーゼの構成成分であり、かつ活性中心でもあるため、その欠乏あるいは過剰はC-キナーゼの活性化を阻害する[7,36,50]）による場合、また３）ルテニウムの如く抗転移作用による場合、４）有機ゲルマニウムの如くサイトカイン特にインターフェロンやインターロイキン（IL）－１，２の産生増強に働き、免疫賦活剤（あるいは免疫調節剤）として作用する場合[51]などがある。
ちなみに、現在までに米国立癌研究所（NCI）において抗癌活性をテストされた金属ならびにメタロイド化合物の数を表４に示す。スズが最多（2000種以上）で、次が白金（約1500種）である。その他、多いものとして銅（約1280種）、鉄（約880種）、亜鉛（約860種）、セレン（約730種）などがある[6,49,52]。
スズ抗がん活性の発見に対する米国立癌研究所（ＮＣＩ）・制癌部長 Narayanan による
国際会議における称賛演説（資料の一部を示す）
国際会議における称賛演説（資料の一部を示す）
おわりに
癌免疫における微量元素のかかわり方をまとめてみた。はじめに述べたように癌免疫とそれにかかわる微量元素の領域は非常に広範であり、未解決の領域が多い。今後、この癌免疫機構における微量元素の役割や作用に関する機序解析は腫瘍免疫機構全体の解明や癌治療の上で大きく貢献するものと思われる。最後に、紙面の都合で割愛したが、個々の微量元素の各系における詳細な機序などについては他書を参照されたい。
癌免疫における微量元素のかかわり方をまとめてみた。はじめに述べたように癌免疫とそれにかかわる微量元素の領域は非常に広範であり、未解決の領域が多い。今後、この癌免疫機構における微量元素の役割や作用に関する機序解析は腫瘍免疫機構全体の解明や癌治療の上で大きく貢献するものと思われる。最後に、紙面の都合で割愛したが、個々の微量元素の各系における詳細な機序などについては他書を参照されたい。
文 献
1) 荒川泰昭：癌免疫と微量元素． 日本医師会雑誌 カラー図説シリーズ「疾患と微量元素」，前編（第113巻・第8号），後編（第113巻・10号）、1995
2) 荒川泰昭：微量元素の栄養状態の評価としての免疫能について．「栄養―評価と治療」16：241-251,1999
3) 和田 攻、荒川泰昭、阿部哲昭：微量金属と健康．ファルマシア．21：407-413、1985
4) 和田 攻、荒川泰昭、長橋 捷：微量元素およびビタミン欠乏と免疫不全．免疫と疾患．国際医書出版．特集“続発性免疫不全症候群”6：763-767、1983
5) 荒川泰昭：スズと免疫．微量栄養素研究 第11巻：13-35、1994
6) 荒川泰昭：錫の生物活性と免疫（総説）．産業衛生学雑誌 39：1-20, 1997
7) 荒川泰昭：免疫と亜鉛 Gut Fronts、協和企画通信、No.4、7-10、1995
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